Video: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab
Los virus utilizan los recursos de una célula infectada para replicarse e infectar más otras células y, a través del mismo mecanismo, la enfermedad se propaga a otras personas. La etapa más importante en el ciclo de vida de un virus es la síntesis de nuevas proteínas virales, construidas sobre la base de instrucciones del genoma del ARN viral. La fábrica de células proteicas, el ribosoma, comienza a remachar las proteínas virales de acuerdo con estos planos.
Cuando la célula está sana, el ribosoma se mueve a lo largo del ARN a un ritmo estrictamente medido, leyendo tres nucleótidos de ARN por paso. Este código de tres letras identifica el aminoácido correspondiente que se une a la proteína en crecimiento. Rara vez sucede que el ribosoma se ha movido uno o dos nucleótidos de ARN hacia adelante o hacia atrás, apartándose de este patrón correcto de tres partes. Si ocurre tal cambio en el ribosoma (se le llama "cambio de marco de lectura"), entonces conduce a errores en la lectura del código genético.
En nuestras células, el cambio de cuadro casi nunca ocurre; esto haría que las proteínas celulares fueran disfuncionales. Pero el ciclo de vida de algunos virus, por ejemplo, los coronavirus y el VIH, depende precisamente del cambio en el marco de lectura; durante tales eventos, el nivel de proteínas virales está regulado. Por ejemplo, el virus SARS-CoV-2, el mismo que causa COVID-19, depende críticamente del cambio del marco de lectura proporcionado por el plegamiento inusual y confuso en el ARN viral.
Por lo tanto, dado que el cambio de marco es vital para el virus y casi nunca ocurre en nuestro cuerpo, cualquier compuesto que prevenga dicho cambio podría ayudar potencialmente como un fármaco antiviral eficaz. Es cierto que todavía no se sabe cómo interactúa el ARN viral con el ribosoma, provocando un cambio en el marco de lectura, y esto sería importante saberlo para el desarrollo de fármacos.
Una imagen detallada del proceso crítico para la replicación del coronavirus obtenido
Un equipo de investigadores de la Escuela Técnica Superior de Zúrich y de las Universidades de Berna, Lausana y Cork (Irlanda) pudo por primera vez identificar las interacciones entre el genoma viral y el ribosoma que ocurren durante el cambio de marco de lectura. Los resultados de su trabajo fueron publicados en la revista Science .
Con la ayuda de experimentos bioquímicos de filigrana, los investigadores pudieron encontrar el ribosoma en el mismo sitio del genoma del ARN del SARS-CoV-2 donde cambió el marco de lectura. Lograron estudiar este complejo molecular mediante microscopía crioelectrónica.
Como resultado del trabajo, fue posible describir este proceso con un detalle sin precedentes y descubrir una serie de nuevas propiedades de las que ni siquiera se sospechaba. Cuando el marco de lectura cambia, la máquina ribosomal, que se destaca por su dinamismo, adquiere una configuración antinatural, lo que ha ayudado a obtener una de las imágenes más nítidas y precisas del ribosoma de los mamíferos, visualizada durante el cambio de marco, cuando la información es siendo leído del genoma viral. Luego, los científicos rastrearon sus hallazgos estructurales hasta experimentos in vitro e in vivo . y, en particular, cómo se pueden dirigir los compuestos químicos deseados a este proceso. Nenad Ban, profesor de Biología Molecular en la Graduate School of Technology de Zurich y coautor de este estudio, enfatiza que "los resultados presentados aquí con respecto al SARS-CoV-2 también serán útiles para comprender los mecanismos de lectura del cambio de marco en otros virus de ARN. . "
Objetivo potencial para el desarrollo de fármacos antivirales
La dependencia de SARS-CoV-2 de tal evento de cambio de marco en el ribosoma puede ser útil en el desarrollo de fármacos antivirales. Según estudios anteriores, se conocen varios fármacos que pueden inhibir el cambio del marco de lectura en los coronavirus; pero una nueva investigación ahora proporciona información sobre cómo estos compuestos afectan los niveles de SARS-CoV-2 en las células infectadas.
En los experimentos establecidos, ambos compuestos suprimieron la replicación viral en dos o tres órdenes de magnitud, sin ser tóxicos para las células tratadas. Al mismo tiempo, uno de ellos suprimió la replicación viral, inhibiendo el cambio ribosómico del marco de lectura, y la acción del segundo puede basarse en un mecanismo diferente.
Aunque estos compuestos actualmente no son lo suficientemente potentes como para usarse terapéuticamente, este estudio demuestra que la inhibición del cambio de marco ribosómico afecta dramáticamente la replicación viral, lo que allana el camino para el desarrollo de mejores compuestos. Debido al hecho de que todos los coronavirus dependen de la preservación de dicho mecanismo para cambiar el marco de lectura, un medicamento destinado a combatir este proceso puede tener un efecto terapéutico en la lucha contra otros coronavirus que están relacionados lejanamente con el SARS-CoV-2. "Nuestro trabajo futuro se centrará en comprender los mecanismos de defensa celular que suprimen la lectura viral del cambio de marco, ya que esto puede ser útil para el desarrollo de pequeños compuestos con un mecanismo de acción similar", dice Ban.
El ARN (amarillo) del virus SARS-CoV-2 forma una estructura pseudonodular (multicolor, abajo a la derecha), que provoca un cambio cuando el marco de lectura se mueve a lo largo del ribosoma (marrón). Por tanto, el ARN viral controla los niveles de síntesis de proteínas virales. Se pueden encontrar más detalles sobre el estudio en el video vinculado arriba (Gráficos: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab)
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