El modelado es la tercera dirección, después de la experimentación y el análisis, en el diseño eficaz de fármacos. Amplía significativamente las capacidades combinatorias del investigador en desarrollos innovadores. Con experimentos prolongados, el modelado le permite acelerar el momento de obtener resultados y reducir el rango de opciones en estudio.
El modelo de dosificación instrumental le permite utilizar esta herramienta sin preparación adicional en trabajos prácticos sobre la creación de medicamentos.
El uso limitado del modelado se debe a la falta de capacidad de fabricación en el uso práctico. El siguiente es un modelo de dispensación basado en el trabajo de Robert Palmer. El modelo básico se complementa con nueva funcionalidad e interfaz, y también se formaliza como herramienta.
Se está desarrollando el modelo de distribución de fármacos PK / PD para estudiar su efecto biológico, evaluado por el grado de cambio en el marcador más sensible que participa en el mecanismo de acción del fármaco.
La formación del modelo se basa en la descripción de la farmacocinética (adsorción, distribución y eliminación) y farmacodinámica (la relación entre su concentración y el efecto sobre el marcador) característica de la sustancia.
Utilizando el modelo PK / PD, es posible determinar la dosis que dará lugar al efecto biológico mínimo (MBE) del fármaco y, por tanto, las posibles dosis iniciales del fármaco.
El modelo presentó drugTEST basado en el siguiente mecanismo de acción: la sustancia subAN se une a la molécula diana diana , formando un complejo stCOM . El biomarcador es ENTONCES (ocupación objetivo): la cantidad relativa de objetivo , subAN relacionado .
Este modelo se construye utilizando componentes de la biblioteca de BioChem SystemModeler .
El modelo incluye dos compartimentos (con volumen constante):
- básico - compartimento donde tiene lugar la reacción principal;
- subsiguiente: un compartimento implicado en la unión no específica o la redistribución del fármaco.
Diagrama modelo
Para describir la farmacocinética de subAN , se ingresan los siguientes datos:
- por la velocidad de aparición de subAN en el compartimento básico ;
- para la eliminación de subAN mediante eliminación directa y unión a objetivos con su posterior degradación.
La farmacodinámica de subAN se describe mediante las reacciones de síntesis, degradación y unión de la diana .
Las características de las reacciones químicas (coeficientes estequiométricos, velocidades), concentraciones de sustratos y reactivos se establecen a través de los parámetros independientes y dependientes de la entrada.
En este modelo, las velocidades de reacción se describen mediante parámetros ingresados por el usuario, que incluyen:
ke l para la reacción subAN-> elim_subAN ;
kint para la reacción stBIN-> deg_complex ;
ksyn para la reacción de fusión objetivo ;
kdeg para react target-> deg_target .
Veamos cómo funciona el modelo. Para simplificar la presentación del modelo, asumimos que la principal reacción de unión del principio activo con las moléculas diana se produce en el plasma sanguíneo.
Formemos una señal de entrada . Está claro que la tasa de aparición de subAN en el compartimento básico depende de la dosis total del fármaco ( dosis ) y de la vía de administración.
Para infusión intravenosa, configure el tiempo ( infusiónT ). Entonces, la tasa de aparición del fármaco en el plasma durante el período de infusión será ( dosis / infusiónT ).
Por lo tanto, formamos la señal de entrada definiendo una función por partes que tiene los valores de dosis / infusiónT a infusiónTmin y 0 en caso contrario.
Seleccionemos datos específicos y simulemos el modelo.
Consideremos la dinámica de la concentración de materia y objetivo en plasma.
Los gráficos muestran que la concentración del fármaco administrado en el plasma alcanza casi inmediatamente un pico y luego disminuye de forma no lineal como resultado de la distribución y eliminación de la sustancia. La concentración de moléculas diana libres disminuye al unirse a la sustancia y luego vuelve lentamente al nivel inicial a medida que disminuye la cantidad de sustancia.
Cálculo del efecto biológico mínimo . Como MBE, tomamos el 10% de TO . Luego, determinar la dosis inicial recomendada es encontrar la dosis subAN que dará un 10% de TO .
Calculemos la carga objetivo máxima en el ejemplo dado.
La carga objetivo máxima es casi el 97%. Esto es mucho más alto que el objetivo del 10%, es decir la dosis de 20 mg es demasiado alta.
Selección de dosis . Determinemos la concentración más baja a la que se observará MBE, asociada con la ocupación máxima de los objetivos (con un mínimo en el gráfico). Para ello, construimos un gráfico de la dependencia del TO máximo de las dosis utilizadas de 0 a 100 mg. Dado que el efecto máximo se observa en las primeras horas de aplicación, simulamos el modelo durante 6 horas.
Creemos una tabla de simulación para cada dosis.
Construimos un gráfico de la dependencia del TO máximo de las dosis estudiadas.
Interpolando los datos, obtenemos la dosis mínima, cuya respuesta máxima corresponde al 10% de TO: 0.327698.
Para comprender cómo procederá la reacción con otros parámetros de la señal de entrada y el modelo en sí, puede crear una estructura interactiva .
Le permitirá evaluar los cambios en las señales de salida cuando varía los parámetros. Por ejemplo, la primera figura muestra los resultados de los datos iniciales, la segunda: los resultados cuando la dosis se cambia a 4; en el tercero, los resultados al cambiar los parámetros del modelo (el volumen del compartimento y la concentración de moléculas objetivo): dicho
modelo puede adaptarse de manera bastante simple para varios procesos bioquímicos que ocurren en los tejidos y órganos del cuerpo y formalizarse como una herramienta (modelo).