La naturaleza misma de la raza humana pronto cambiará. Estos cambios serán radicales y rápidos; nunca ha habido tal cosa en la historia de nuestra especie. Un capítulo de nuestra historia acaba de terminar y comienza el siguiente.
La revolución en la existencia humana será posible gracias a una nueva tecnología genética con el nombre inofensivo CRISPR (pronunciado "crispr"). Es posible que muchos lectores ya hayan visto este nombre en las noticias, y otros medios de comunicación convencionales pronto lo recogerán. CRISPR son las siglas de Clustered Regularly Interpaced Short Palindromic Repeats (repeticiones palindrómicas cortas, regularmente espaciadas en grupos). CRISPR es para la genómica lo que vi (un editor de texto visual en Unix) es para el software. CRISPR es una tecnología de edición del genoma que brinda a los ingenieros genéticos una oportunidad sin precedentes: los convierte en hackers de genes. Antes de la llegada de CRISPR, la ingeniería genética era lenta, costosa e imprecisa. Ahora, la edición del genoma se puede realizar de forma económica, precisa y reproducible.
Este texto es un recuento muy no técnico de la historia del desarrollo de CRISPR. También hablaremos sobre Gene Drive [1], una técnica biológica que, cuando se usa junto con CRISPR, da a los ingenieros genéticos aún más poder. A continuación, he agregado algunos enlaces para aquellos interesados en profundizar en este tema; se pueden usar para leer sobre los detalles técnicos. Al final, hablaré brevemente sobre las implicaciones y perspectivas de estas tecnologías.
Echemos un vistazo rápido a la información de fondo. El código genético descrito en el ADN puede verse como un software que da lugar a todo tipo de vida que existe en nuestro planeta. Los genetistas están estudiando métodos para decodificar el genoma, pero todo se complica por el hecho de que tienen muy pocas oportunidades de cambiar este código. En comparación, imagínese si los desarrolladores de software tuvieran acceso a una gran cantidad de programas extremadamente poderosos que apenas entienden y cuyo código no pueden cambiar. Pero si aparece la capacidad de editar el código y los científicos pueden modificar el "software genético", entonces la investigación puede tomarse en serio. Los ingenieros tendrán la oportunidad no solo de cambiar el código, sino también de corregirlo y mejorarlo. Los hackers volverán a aparecer.
Será más fácil comprender esta asombrosa tecnología si sabe de dónde viene. En la década de 1980, los científicos de la Universidad de Osaka secuenciaron el ADN de la bacteria E Coli y notaron algo extraño. El ADN constaba de largas cadenas de nucleótidos, y dentro de él había grupos repetidos de extrañas secuencias de nucleótidos que estaban fuera de lugar. Parecían interrumpidos por hebras aleatorias de ADN. Con el tiempo, se encontraron grupos similares en varias otras bacterias y se llamaron CRISPR (este nombre describe de manera bastante sucinta lo que descubrieron los científicos). Sin embargo, nadie sabía qué era y cuáles eran las funciones de este hallazgo.
Son varios los descubrimientos que han dado a los científicos respuestas a estas preguntas, pero cabe destacar dos de los más importantes. Primero, tres equipos diferentes utilizaron recientemente bases de datos frescas de material genético y notaron que estas hebras CRISPR parecían ADN viral inusual. En segundo lugar, el brillante biólogo evolutivo del Centro Nacional de Información Biotecnológica Evgeny Kunin llegó a la conclusión clave de que se trata de un mecanismo bacteriológico de protección contra virus. Esta idea finalmente condujo a la formulación del propósito de CRISPR.
Los humanos luchamos constantemente con diversas bacterias y virus, por lo que puede resultarnos una sorpresa que las bacterias y los virus mismos hayan estado luchando por su propia supervivencia durante miles de millones de años. Cada día, billones y billones de bacterias mueren a causa de virus (los virus que atacan a las bacterias se denominan fagos). La mayoría de la gente logra hacer frente a sus fagos, en gran parte gracias al "arma" que tenemos después de muchos miles de años de evolución: la inmunidad. Resulta que CRISPR es un arma muy eficaz que puede ser utilizada por el sistema inmunológico.
Permítanme ser claro en un punto para evitar confusiones. Hablamos anteriormente de que CRISPR es una descripción de ciertas cadenas de ADN inusuales. Para usar estas cadenas como mecanismo de defensa o para editar el genoma (más sobre esto más adelante), necesita una herramienta llamada Cas. Si lee acerca de las proteínas Cas, es posible que también vea Cas9 (o Cas3, etc.) mencionado. El conjunto completo de estas herramientas a veces se llama CRISPR / Cas, pero generalmente solo dicen CRISPR, que es a lo que me apego.
Analicemos cómo funciona todo. Cuando las bacterias con CRISPR logran combatir los ataques virales, utilizan proteínas Cas para capturar fragmentos de ADN viral e insertar esos fragmentos en su ADN. Si el virus tiene la mala suerte de atacar una bacteria tan bien preparada, entonces esta misma bacteria usa la cadena CRISPR como patrón para reconocer el virus y usa Cas para descomponer el virus en partículas inofensivas.
Este es un mecanismo genial. Las proteínas Cas copian genes CRISPR virales de su propio ADN en moléculas de ARN (como el ADN, el ARN es muy importante para registrar la estructura del genoma), por lo que se forma una estructura que consta de la proteína Cas y el ARN. Después de su creación, esta estructura comienza a deambular por la celda. Cuando esta estructura choca con otra molécula, comprueba si contiene ADN y, si lo encuentra, lee la secuencia de nucleótidos. Si esta secuencia coincide con la cadena CRISPR almacenada, entonces se ha encontrado un virus conocido. A continuación, se captura el ARN y las enzimas CAS cortan el ADN viral como una guillotina (o lo matan si quiere pensar que los virus están vivos). Si todo esto le suena a algún tipo de algoritmo inmunológico implementado por entidades de la biología, entonces tiene razón:
CRISPR.() // ( CRISPR.) CRISPR.cas9.() // CRISPR.cas9.() //
CRISPR.wander() - until encounter another molecule If (new molecule contains DNA and DNA matches CRISPR.dna) CRISPR.cas9.grab() // nab the viral dna CRISPR.cas9.chop() // kill the virus! continue
Genial, ¿no? Descifrar este acertijo podría darle a su autor un doctorado o convertir a un profesor asistente en profesor, pero ahora incluso puedes obtener un Premio Nobel por ello; después de todo, estamos hablando de un descubrimiento que puede cambiar el destino de la humanidad. El caso es que varios equipos diferentes trabajaron de forma independiente en él (y ahora están compitiendo entre sí [2]), y cada uno de estos equipos obtuvo una visión increíble. Se dieron cuenta de que el sistema inmunológico que surgió de millones de años de evolución podría revolucionar la ingeniería genética. Si los científicos tienen la oportunidad de utilizar el mecanismo CRISPR, entonces pueden aislar y cortar con precisión fragmentos individuales de ADN. Además, con la ayuda de CRISPR y dos proteínas Cas9 diferentes, podrán cortar con precisión segmentos enteros de estructuras arbitrarias. Por supuesto,esta es solo la mitad de la tarea de la edición del genoma. Después de eliminar la secuencia no deseada, será necesario insertar los genes que necesitamos en su lugar. Resulta que es muy simple. Solo necesita introducir los genes con los que desea reemplazar los fragmentos eliminados, y las enzimas de restauración ya existentes ensamblarán todo por sí mismas.
Una de las mejores cosas de CRISPR es que es versátil (a diferencia de la mayoría de los métodos de edición del genoma que ya existen, funcionan con un número limitado de organismos). En teoría, CRISPR puede funcionar con cualquier forma de vida (terrestre).
Pensemos por un minuto en cuánto bien puede hacer CRISPR por el futuro de la humanidad. Podremos neutralizar a nuestros enemigos en el reino animal. Podremos tratar enfermedades genéticas. Quizás podamos desarrollar una terapia contra cualquier enfermedad viral o bacteriológica, y esta terapia será individual y extremadamente efectiva. Quizás incluso podamos encontrar una cura para el cáncer. Y (o quizás deberíamos decir "pero") tendremos la oportunidad de crear personas "por orden individual", o, para el caso, cualquier otra forma de vida.
Esto es CRISPR, la tecnología de ingeniería genética más poderosa jamás creada. Sin embargo, CRISPR nos permite cambiar solo un gen y solo un organismo a la vez. Para realizar cambios en todo el nivel de vista, CRISPR requiere otra tecnología: Gene Drive. Primero definamoslo, luego hagamos una pequeña pero apropiada digresión y hablemos de uno de los hacks más famosos de la historia de la programación.
El concepto Gene Drive existe desde hace unos 15 años. Ciertas versiones de genes (también conocidas como alelos) se propagan de generación en generación en especies de reproducción sexual. Esto significa que el alelo es heredado por cada uno de los descendientes con un 50% de probabilidad (siempre que solo uno de los padres tenga esta versión en particular), ya que la mitad del ADN de la descendencia proviene de cada uno de los padres. Entonces, si tenemos un alelo para ojos azules y un alelo para marrones, entonces los ojos de su hijo serán azules o marrones con un 50% de probabilidad. Es obvio que independientemente de los factores externos en la próxima generación, el alelo se transmitirá con una probabilidad del 25%, y así sucesivamente. ¿De qué factores externos estamos hablando? La más obvia es la selección natural. Si cierto alelo le da a su dueño una cierta ventaja,luego, los nombres que es más probable que se transmitan a la población adicional. Gene Drive es un mecanismo que hace que los genes sean "egoístas", aumentando la probabilidad de su herencia con una probabilidad de más del 50%, independientemente de la influencia de la selección.
Esta idea es muy importante si queremos usar CRISPR para tener un gran impacto en poblaciones enteras. Por ejemplo, para cambiar los mosquitos para que ya no propaguen la malaria, necesitaremos no aplicar CRISPR a millones de mosquitos y ver cómo nuestros cambios se debilitaron a lo largo de las generaciones (asumiendo que estos cambios no brindan ningún beneficio a la especie), pero use Gene Drive, porque esta tecnología es mucho más eficiente para difundir genes en una población. Aquí es donde aparece un nuevo personaje en nuestra historia, Kevin Esvelt del MIT. La idea de Esvelt era utilizar Gene Drive combinado con la precisión excepcional de CRISPR. Por lo tanto, logró crear la tecnología Gene Drive más poderosa de la historia.
Para entender lo que hizo, toquemos el mundo del software. En 1984, Ken Thompson, el inventor del sistema operativo Unix y uno de los mejores programadores de todos los tiempos, escribió sobre su truco favorito [3]. Escribieron un virus recursivo brillante que podría infectar cualquier infraestructura Unix-OC. Funcionó así:
- Thompson primero modificó el código fuente para el programa de autorización estándar de Unix (escrito en C). Esto fue necesario para crear una puerta trasera secreta que le permita convertirse en cualquier usuario del sistema.
if (contraseña == "contraseña" o contraseña == "contraseña especial Ken")
usuarios autorizados
el if (contraseña == "contraseña del usuario" o contraseña == "contraseña especial de Ken"),
el usuario de inicio de sesión.
Este simple truco le dio a Thompson acceso completo a cualquier sistema Unix en el que estuviera incrustada su versión del programa de inicio de sesión. Pero fue obvio para todos los que vieron el código fuente de este programa.
- Luego (y este es un momento verdaderamente insidioso) Thompson modificó el código fuente del compilador de C para que pudiera reconocer la compilación del código para iniciar sesión e inyectar el código viral en el archivo resultante, independientemente del código fuente que se ingresó. [4]
Por lo tanto, se cambió el código que se suponía que reconstruiría todo el kernel del sistema Unix para crear una versión pirateada del sistema operativo. Y este es un buen análogo de cómo Kevin Esvelt logró descifrar el ADN.
Esvelt se dio cuenta de que el ADN es el compilador de la vida misma. Todo en la vida, incluidas las cadenas CRISPR, fue creado por este compilador. Entonces, al igual que Thompson, Esvelt se dio cuenta de que puede modificar el propio compilador para cambiar lo que compila (sin importar qué instrucciones se usen en el programa original). Considere una descripción simplificada del truco de Esvelt:
- Cree una cadena CRISPR que se aplicará al ADN del embrión para realizar los cambios deseados. Por ejemplo, reemplacemos el gen de los ojos marrones con el gen del azul.
- CRISPR, , , . , , .
- , , CRISPR, , , . , ( CRISPR) , .
- . , !
Ésta es la esencia de Gene Drive. Independientemente de los cambios que realice, se reproducirán en todos los descendientes con una probabilidad del 100% [5]. Esto conducirá al hecho de que nuevos rasgos pasarán a través del genoma de toda la especie a un ritmo excepcional.
A medida que tratemos de controlar varios organismos (desde mosquitos hasta bacterias), habrá muchos usos y aplicaciones para la tecnología Gene Drive. Sin embargo, imaginemos aplicándolo a nuestra especie. Algunos podrían argumentar que es inmoral modificar embriones humanos de esta manera. Los políticos, líderes religiosos y especialistas en ética declararán que el uso de CRISPR (especialmente para cambiar a la humanidad) es ilegal. Por otro lado, pensemos en los beneficios. Las enfermedades genéticas se pueden eliminar por completo antes de que nazca el bebé. Además, comprendemos cada vez mejor la estructura y la estructura del genoma; imagínense todos los beneficios que podemos brindar a nuestros hijos (y con la ayuda de Gene Drive, y los hijos de nuestros hijos). Piense en los beneficios para la sociedad,tal vez podamos elevar el coeficiente intelectual de todos los niños en 10 (o 20, o 30) puntos.
¿Qué puede evitar y evitar que las personas cambien las características de la población? Volviendo al ejemplo anterior, ¿qué sucede cuando (y si) los científicos tienen una comprensión completa de la base genética de la inteligencia avanzada? ¿Qué evitará que los gobiernos prohíban el cambio en sus poblaciones? ¿Y qué elegirían hacer los gobiernos rivales?
En YCombinator ya hemos comenzado a invertir en startups de CRISPR y creo que desarrollaremos esta dirección. Es importante entender que una vez que los “programadores” genéticos obtengan acceso al código de vida, no habrá límites. La variedad de aplicaciones (existentes y potenciales) es sorprendente en este momento. ¡Los científicos han usado CRISPR para alterar el genoma de las cabras para que produzcan seda de araña (un material muy inusual que es difícil de producir en grandes cantidades) en su leche! También se ha sugerido que CRISPR puede tratar la hemofilia e incluso reemplazar los antibióticos. Los científicos chinos han usado CRISPR para alterar embriones humanos (no viables), y este caso ha causado mucha controversia. El advenimiento de los humanos con tecnología CRISPR no está tan lejos como parece.
Las técnicas y tecnologías para aplicar CRISPR son cada vez mejores. Se vuelven más precisos, predecibles y más baratos. Estamos aprendiendo cada vez más sobre el código genético (en parte debido al hecho de que con CRISPR podemos ver qué sucede cuando eliminamos un gen y colocamos otro en su lugar). La tecnología no se puede detener, y hay una conclusión inevitable: en un futuro no muy lejano, podremos programar casi cualquier criatura como queramos. Incluyendo personas. Si resistiremos el impulso de revisar las definiciones de la existencia humana es una cuestión abierta. Creo que un paso decisivo por parte de algún individuo o sociedad es solo cuestión de tiempo.
Gracias a Sam Altman, Craig Cannon, Karen Leanne y John Ralston que leyeron y comentaron las primeras versiones de este texto.
Enlaces
RadioLab - CRISPR
Breakthrough DNA Editor Born of Bacteria - Quanta Magazine
Reescribiendo el código de la vida - The New Yorker, 2 de enero de 2017 - Michael Spector
Tecnología emergente: Concerniente a los impulsos genéticos guiados por ARN para la alteración de poblaciones silvestres - Kevin M Esvelt, Andrea L Smidler, Flaminia Catteruccia y George M Church
CRISPR
Wiki Gene Drive Wiki
Notas
- Si prefiere escuchar en lugar de leer, RadioLab tiene un excelente podcast CRISPR disponible aquí.
- UC Berkeley y el Instituto BROAD en Massachusetts son dos oponentes principales en la disputa por los derechos CRISPR. La línea de tiempo del trabajo de BROAD se puede ver aquí.
- Las ramificaciones del hackeo de Ken Thompson son enormes. Aquí está el ensayo clásico de Thompson, "Reflexiones sobre si se puede tener confianza", y un buen resumen de sus hallazgos.
- Si lee sobre el truco de Thompson, descubrirá que en realidad fue más allá y modificó el compilador de C para que pudiera reconocerse a sí mismo e inyectar el código de reconocimiento de la rutina de autorización en el programa de inyección de código.
- Esta afirmación no es del todo cierta para todas las generaciones. Aunque la eficiencia debe ser muy alta al principio, la biología a menudo nos arroja sorpresas. Los investigadores han descubierto que, de hecho, los organismos pueden desarrollar resistencia a Gene Drive (muy similar a la resistencia a los antibióticos).
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