¿Se puede recrear una red neuronal de ratón completa a partir de cortes delgados del cerebro?

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Musaraña enana de dientes blancos , el mamífero más pequeño en masa. Hay un cerebro pequeño, holístico y complejo en su interior, que en principio se puede mapear. La



respuesta corta es posible, pero no completa y poco precisa. Es decir, todavía no podemos copiar su conciencia, pero estamos más cerca que nunca de esto. Viva otros veinte años y, tal vez, su cerebro también podrá retroceder.



Para acercarse a la digitalización de la conciencia y a un tipo de inmortalidad tan exótico, primero debe ocuparse de las redes neuronales vivas. Su ingeniería inversa nos muestra cómo el proceso de pensamiento (computación) generalmente se puede organizar en sistemas bien optimizados.



Hace 60 años, el 13 de septiembre de 1960, los científicos reunieron el primer simposio de biólogos e ingenieros para poder averiguar cuál es la diferencia entre una máquina compleja y un organismo. E incluso está ahí. La ciencia se llamaba biónica y el objetivo era la aplicación de métodos de sistemas biológicos a la ingeniería aplicada y las nuevas tecnologías. Los biosistemas fueron vistos como prototipos altamente eficientes de nueva tecnología.



El neuroanatomista militar Jack Steele se convirtió en una de las personas que influyó significativamente en el progreso futuro en el campo de la tecnología, incluso en el campo de la IA, donde se desarrollaron áreas como la ingeniería neuromórfica y la computación bioinspirada. Steele era médico, versado en psiquiatría, aficionado a la arquitectura, sabía pilotar un avión y reparaba su propio equipo, es decir, era un ingeniero aplicado bastante bueno. El trabajo científico de Steele se convirtió en el prototipo del guión de la película Cyborg. Entonces, con un poco de estiramiento, puedes llamarlo el bisabuelo de Terminator. Y donde está Terminator, Skynet está allí, como saben.



Esta publicación se basa en materiales del futuro libro de nuestro colega Sergei Markov "Cazando la oveja eléctrica: un gran libro de inteligencia artificial".



En general, la cuestión de la relación entre los procesos fisiológicos que ocurren en el sistema nervioso humano y los fenómenos mentales es una de las cuestiones más intrigantes de la ciencia moderna. Imagina que un procesador de computadora secreto ha caído en tus manos y quieres copiarlo. Puede cortarlo en capas delgadas y copiarlo cuidadosamente capa por capa. Pero, ¿qué tan exacta necesita una copia para que sea total o al menos parcialmente funcional? Es extremadamente difícil responder a esta pregunta sin experimentos.



La biónica, o biomimética, copió los principios de los biosistemas o los tomó como base. Así como Leonardo da Vinci observaba el vuelo de los pájaros e inventaba un ornitóptero (desafortunadamente, entonces no se encontraron materiales ni fuentes de energía adecuados), en el siglo XX copiamos sistemas cada vez más complejos. Chips de RFID, adhesivos médicos (adhesivos), estructuras hidrofóbicas, nanosensores: todo esto y mucho más se creó utilizando bioprototipos. En algún lugar, la mera existencia de un prototipo en la naturaleza permitió comprender que la tecnología es, en principio, posible. Si las plantas pueden sintetizar azúcares y almidón a partir de dióxido de carbono y agua, entonces se puede crear un dispositivo que realice la misma función.



Y si la evolución optimiza los sistemas hacia la adaptabilidad al medio ambiente, entonces podríamos optimizarlos para nuestras tareas. Desde el punto de vista de la evolución, el cerebro humano debe consumir poca energía, debe ser resistente a las influencias físicas (es poco probable que te guste si pierdes por completo la memoria por la caída de la manzana en tu cabeza), la cabeza del bebé debe superar libremente el canal del parto al nacer, etc.



En el caso de desarrollar un dispositivo utilizando los mismos principios, no tenemos estas restricciones. Como cientos de otros.



Por cierto, nuestros antepasados ​​a menudo se adhirieron a la teoría "terminal" del pensamiento, lo que sugiere que los procesos tienen lugar en algún lugar remoto (en el alma) y se transmiten en forma de comandos a través de algún órgano. Aristóteles y sus colegas creían que la terminal del alma está en el corazón. Pero los experimentos de los médicos antiguos estaban limitados por el nivel técnico de la civilización. Esto continuó aproximadamente hasta que Luigi Galvani descubrió en 1791 que la corriente hace que los músculos se contraigan. Estos experimentos dieron lugar a investigaciones en el campo de los fenómenos bioeléctricos. En algún momento, Cato decidió medir el potencial de todo lo que le rodeaba y comenzó a abrir animales para sus mediciones. Descubrió que la superficie exterior de la materia gris estaba cargada de manera más positiva que las estructuras profundas del cerebro. También señaló que las corrientes eléctricas en el cerebro parecen estar relacionadas con la función básica."Cuando le mostré las pasas al mono, pero no se las di, hubo una ligera disminución en el amperaje" . Gracias a él, nació la electroencefalografía no invasiva (es decir, no asociada con la penetración a través de las barreras externas del cuerpo). En 1890, el fisiólogo Adolph Beck de Polonia descubrió oscilaciones de potencial eléctrico de baja tensión y alta frecuencia que se producen entre dos electrodos colocados en la corteza occipital del cerebro de un conejo.



En ese momento, para muchos científicos quedó claro que el cerebro es algo fundamentalmente reconocible. Quizás esto ni siquiera sea un "terminal" para un alma divina, sino una máquina eléctrica completamente comprensible, pero muy compleja. O contiene un componente de ingeniería de este tipo y se puede estudiar. Cato creó las condiciones previas para la aparición posterior del EEG. La electroencefalografía moderna fue creada por Berger, aunque tuvo predecesores como Pravdich-Neminsky y otros.



Dos años antes de los experimentos de Cato, en 1873, se descubrió el método Golgi (que lleva el nombre de su autor, el fisiólogo italiano Camillo Golgi), que permite teñir neuronas individuales (aunque la palabra "neurona" no se utilizó hasta 1891).



Antes del descubrimiento del Golgi en biología, un concepto era popular, propuesto por el histólogo alemán Joseph von Gerlach, quien creía que las fibras que emergen de varios cuerpos celulares estaban conectadas en una sola red llamada "retículo". La popularidad de las ideas de Gerlach se debió al hecho de que, a diferencia del corazón o el hígado, el cerebro y el sistema nervioso no podían dividirse en unidades estructurales separadas: aunque muchos investigadores de esa época describieron las células nerviosas en el tejido, la conexión entre las células nerviosas y los axones que las conectan y las dendritas no estaba claro. La principal razón de esto fue la falta de microscopía. Gracias a su descubrimiento, Golgi vio que los procesos ramificados de un cuerpo celular no se fusionan con otros. Sin embargo, no rechazó el concepto de Gerlach, sugiriendo que los largos y delgados apéndices probablemente eranconectado en una red continua.



Era como lo que ya sabían los mecánicos y los electricistas. El enfoque mecanicista triunfó. Es cierto que todavía no estaba claro cómo funciona. O al menos cómo podría funcionar.



Catorce años después, en 1887, el neuroanatomista español Santiago Ramón y Cajal demostró que los procesos largos y delgados que emergen de los cuerpos celulares no están conectados en absoluto en una sola red. El sistema nervioso, como todos los demás tejidos vivos, constaba de elementos separados. En 1906, Ramón y Cajal y Camillo Golgi recibieron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por sus trabajos sobre la estructura del sistema nervioso . Los bocetos de Ramon-i-Cajal, de los cuales unos 3.000 han sobrevivido hasta el día de hoy , siguen siendo hoy una de las descripciones más detalladas de la diversidad estructural del cerebro y el sistema nervioso.



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Bosquejo de Santiago Ramon y Cajal



Investigaciones posteriores han mostrado cada vez más detalles de que fundamentalmente podemos averiguar cómo pensamos, a nivel de ingeniería. Esto significa que podemos hacer biomiméticos aplicados.



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Aunque se sabía desde los días de Galvani que los nervios podían excitarse eléctricamente, los estímulos utilizados para excitar los nervios eran bastante difíciles de controlar. ¿Qué fuerza y ​​duración debe tener la señal? ¿Y cómo se puede explicar la conexión entre estímulo y excitabilidad por la biofísica subyacente? Estas preguntas fueron planteadas a finales del siglo XIX y XX por los pioneros en el estudio de la excitabilidad nerviosa Jan Horweg (Jan Leendert Hoorweg, 1841-1919, a veces traducido incorrectamente como "Hoorweg"), Georges Weiss (Jules Adolphe Georges Weiss, 1851-1931) yLouis Lapicque (1866-1952) . En su primer estudio en 1907, Lapik presenta un modelo del nervio, que compara con los datos obtenidos al estimular el nervio de una rana. Este modelo, basado en un circuito de condensador simple, servirá de base para futuros modelos de la membrana celular de la neurona.



Solo para que comprenda las complejidades de la ciencia en esos años, vale la pena dar un par de ejemplos. El estímulo que utilizó Lapik fue un impulso eléctrico corto que se entregó a través de dos electrodos diseñados y fabricados específicamente para este propósito. Idealmente, los experimentos de estimulación podrían utilizar pulsos de corriente, pero no fue fácil crear fuentes de corriente adecuadas. En cambio, Lapik usó una fuente de voltaje: una batería. La regulación de voltaje se llevó a cabo mediante un divisor de voltaje, que era un cable largo con un control deslizante, similar a un potenciómetro moderno. También era difícil obtener pulsos precisos con una duración de solo unos pocos milisegundos, una herramienta inventada un poco antes para esto se llamaba "reotomo". El dispositivo consistía en una pistola con bloqueo de cápsula,cuya bala primero rompió el primer puente, creando una corriente en el circuito de estimulación, luego rompió el segundo puente en su camino, interrumpiendo el contacto.



El trabajo de 1907 llevó a Lapik a una serie de consideraciones teóricas. Postuló que la activación de una cadena de células nerviosas depende de la estimulación eléctrica secuencial de cada célula por un impulso o potencial de acción de la anterior. Lapik propuso una teoría de los procesos neuronales que se asemejaba a la sintonización o resonancia entre circuitos de radio oscilantes.



En 1943, se publicó el libro de Lapik La machine nervuse [Máquina nerviosa], que resume los muchos años de investigación del científico.



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Editorial París: Maison parisienne Neurdein (ND. Phot.), Sd



A menudo, cuando se habla del trabajo de Lapik para la neurociencia computacional, uno puede encontrarcon la afirmación de que Lapik es el creador e investigador del primer modelo de neuronas llamado "integrar y disparar". De acuerdo con este modelo, el algoritmo de una neurona se puede describir de la siguiente manera: cuando se aplica una corriente a la entrada de una neurona, la diferencia de potencial (voltaje) a través de la membrana aumenta con el tiempo hasta que alcanza un cierto valor de umbral en el que se produce un cambio de salto en el potencial de salida, el voltaje se restablece al potencial residual, después de lo cual el proceso puede repetirse una y otra vez. De hecho, la conexión entre la excitación nerviosa y la formación de un impulso nervioso en la época de Lapik aún no estaba clara, y el científico no presenta hipótesis ni sobre esto ni sobre cómo la membrana vuelve a su estado original después de que se emite el impulso.



Un mayor desarrollo de las ideas de Lapik en el marco de la neurobiología computacional condujo al surgimiento de muchos modelos más precisos y completos de neuronas biológicas. Estos incluyen el modelo de integración y disparo con fugas, el modelo de integración y disparo con fugas de orden fraccionario, el modelo de Galves-Löckerbach [ Modelo de Galves-Locherbach], el modelo exponencial de integración y disparo, y muchos otros. El Premio Nobel de 1963 fue otorgado por la investigación de Sir Alan Lloyd Hodgkin (1914-1998) y Sir Andrew Fielding Huxley (1917-2012, que no debe confundirse con un escritor).



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Una fuente



El calamar costero de patas largas (Doryteuthis pealeii), como otros calamares, es un organismo modelo extremadamente conveniente para los neurofisiólogos debido a la presencia de axones gigantes en él. El axón del calamar gigante es un axón muy grande (generalmente alrededor de 0,5 mm de diámetro, pero a veces hasta 1,5 mm) que controla parte del sistema reactivo con el agua del calamar, que utiliza principalmente para movimientos cortos pero muy rápidos en el agua. Entre los tentáculos del calamar se encuentra un sifón, a través del cual el agua puede salir rápidamente debido a las contracciones de los músculos de la pared corporal del animal. Esta contracción es iniciada por los potenciales de acción en el axón gigante. Dado que la resistencia eléctrica es inversamente proporcional al área de la sección transversal de un objeto, los potenciales de acción se propagan más rápidamente en un axón más grande que en uno más pequeño.Por lo tanto, se mantuvo un aumento en el diámetro del axón gigante en el proceso de evolución, ya que permitió un aumento en la velocidad de reacción del músculo. Este fue un verdadero regalo para Hodgkin y Huxley, quienes estaban interesados ​​en el mecanismo iónico de los potenciales de acción; después de todo, gracias al gran diámetro del axón, ¡fue posible instalar electrodos de sujeción en su luz!



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El modelo de Hodgkin-Huxley es un sistema de ecuaciones diferenciales no lineales que describe aproximadamente las características eléctricas de las células excitadas. El resultado fue un modelo que sirvió de base para una investigación más detallada: este fue un gran avance en neurofisiología en el siglo XX.



Uno de los proyectos más interesantes lo llevan a cabo científicos del laboratorio de Sebastian Seung. El objetivo inmediato del proyecto era crear un mapa de conexiones entre neuronas en la retina de un ratón llamado Harold. La retina fue elegida como objeto modelo para probar las tecnologías necesarias para lograr un objetivo científico a largo plazo: una descripción completa del conectoma del cerebro humano. El cerebro del ratón se extrajo del cráneo y se cortó en capas delgadas.



Las secciones obtenidas se pasaron a través de un microscopio electrónico. Cuando el personal del laboratorio se dio cuenta de que reconstruir un mapa de conexiones de una sola neurona requiere unas cincuenta horas de tiempo de trabajo de un especialista y cartografiar la retina de un ratón para un grupo de cien científicos tomaría casi doscientos años, quedó claro que se necesitaba una solución fundamentalmente diferente. Y fue encontrado. Creó el juego en línea EyeWire, en el que los jugadores compiten entre sí para colorear fotografías de cortes de cerebro de ratón.



En 2014, dos años después del lanzamiento de EyeWire, el personal del laboratorio hizo el primer descubrimiento y lo informó en la revista Nature. Los científicos han descubierto exactamente cómo los mamíferos reconocen el movimiento. Cuando la luz golpea las células fotorreceptoras, transmiten una señal a las células bipolares, luego a las células amacrinas y finalmente a las células ganglionares. Los científicos analizaron 80 neuronas estrelladas amacrinas (29 de las cuales los jugadores de EyeWire ayudaron a describir) y las células bipolares conectadas a ellas. Notaron que los diferentes tipos de células bipolares se unen de manera diferente a las neuronas amacrinas: las células bipolares de un tipo están ubicadas lejos del "soma" (cuerpo) de la célula estrellada y transmiten una señal rápidamente, las células de otro tipo se ubican cerca, pero la señal se transmite con un retraso.



Si el estímulo en el campo de visión se aleja del cuerpo (soma) de la célula amacrina estrellada, entonces la célula bipolar "lenta" se activa primero y luego la "rápida". Luego, a pesar del retraso, las señales de ambos tipos de células llegan a la neurona amacrina estrellada al mismo tiempo, emite una señal fuerte y la transmite a las células ganglionares. Si el estímulo se mueve hacia el soma, las señales de diferentes tipos de neuronas bipolares no "se encuentran" y la señal de la célula amacrina es débil .



Los datos etiquetados por los jugadores se utilizaron para entrenar los modelos de aprendizaje automático correspondientes en ellos, que luego pueden realizar la coloración por su cuenta.... Una especie de ironía radica en el hecho de que estos modelos se basan en redes neuronales convolucionales (hablaremos de ellas en detalle un poco más adelante), creadas, a su vez, bajo la influencia de datos científicos obtenidos durante el estudio de la corteza visual del cerebro.



El 2 de abril de 2013, comenzó la Iniciativa BRAIN. El primer ladrillo en la base fue un artículo de Paul Alivizatos, que describió los planes experimentales para un proyecto más modesto, incluidos los métodos que pueden usarse para construir un "conectoma funcional" y también enumera las tecnologías que deberán desarrollarse durante el proyecto. Se planeó pasar de gusanos y moscas a biosistemas más grandes, en particular, la musaraña pigmea. Es el mamífero más pequeño conocido por peso corporal, y su cerebro consta de solo alrededor de un millón de neuronas. Será posible pasar de musarañas a primates, incluso en la última etapa, a humanos.



El primer conectoma de una criatura viva, el nematodo C. elegans, fue construido en 1986 por un grupo de investigadores dirigido por el biólogo Sydney Brenner (1927-2019) de Cambridge. Brenner y sus colegas cortaron cuidadosamente los gusanos milimétricos en rodajas finas y fotografiaron cada sección usando una cámara de película montada en un microscopio electrónico, y luego trazaron manualmente todas las conexiones entre las neuronas a partir de las imágenes . Sin embargo, C. elegans tiene solo 302 neuronas y alrededor de 7600 sinapsis. En 2016, un equipo de científicos de la Universidad de Dalhousie en Canadá repitió la hazaña de sus colegas para la larva del tunicado Ciona intestinalis, cuyo sistema nervioso central, al final, constaba de 177 neuronas y 6.618 conexiones sinápticas.... Sin embargo, cabe señalar que los métodos utilizados para construir un conectoma son ineficaces para los grandes sistemas nerviosos. Los investigadores no consideraron seriamente embarcarse en proyectos mucho más grandes hasta 2004, cuando el físico Winfried Denk y el neuroanatomista Heinz Horstmann propusieron usar un microscopio automatizado para diseccionar y visualizar el cerebro, y un software para recolectar y combinar las imágenes resultantes .



En 2019, la revista Nature publicó una publicación del Dr. Scott Emmons con un informe detallado sobre la reconstrucción del nematodo Caenorhabditis elegans conectoma utilizando un nuevo método.... Un año antes, un grupo de científicos dirigido por Zhihao Zheng de la Universidad de Princeton completó el trabajo de escaneo del cerebro de Drosophila, que consta de aproximadamente 100.000 neuronas. El sistema, desarrollado por Zheng y sus colegas, hizo posible pasar a través de un microscopio electrónico de barrido de transmisión más de 7.000 secciones más delgadas del cerebro de una mosca, cada una de las cuales tenía unos 40 nm de grosor, y el tamaño total de las imágenes resultantes era de 40 billones de píxeles .



En abril de 2019, empleados del Instituto del Cerebro. Allen en Seattle celebró romper el hito final en un proyecto para mapear un milímetro cúbico del cerebro del ratón con sus 100.000 neuronas y mil millones de conexiones entre ellas. Para procesar una muestra del tamaño de una semilla de mostaza, los microscopios funcionaron continuamente durante cinco meses, recolectando más de 100 millones de imágenes de 25,000 secciones de la corteza visual. Luego, el software desarrollado por los científicos del instituto tardó unos tres meses en combinar las imágenes en una única matriz tridimensional de 2 petabytes. Todas las imágenes de nuestro planeta, recopiladas durante más de 30 años por las misiones Landsat, ocupan solo unos 1,3 petabytes, lo que hace que el cerebro del ratón escanee prácticamente "el mundo entero en un grano de arena". El objetivo final, un conectoma del cerebro humano a nanoescala, está todavía muy lejos.El número de neuronas que contiene es comparable al número de estrellas de la Vía Láctea (alrededor de 1011). Con la tecnología de imágenes actual, se necesitarán docenas de microscopios operando las 24 horas del día durante miles de años para recopilar los datos necesarios para lograr el objetivo final. Pero los avances en microscopía, así como el desarrollo de computadoras y algoritmos más potentes para el análisis de imágenes, han impulsado el campo de la conectómica hacia adelante con tanta rapidez que los propios investigadores se sorprenden. “Hace cinco años, era demasiado ambicioso pensar en un milímetro cúbico”, dice Reid. Hoy en día, muchos investigadores creen que en la próxima década será posible realizar un mapeo completo del cerebro del ratón, que tiene unos 500 milímetros cúbicos de volumen. “Hoy en día, cartografiar el cerebro humano a nivel sináptico puede parecer increíble. Pero si el progreso continúa al mismo ritmo,tanto en potencia de cómputo como en métodos científicos, otro aumento mil veces mayor en las capacidades yano nos parece inconcebible ".



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La fuente de la



Iniciativa BRAIN no es el único programa a gran escala en esta área. Los científicos de Blue Brain Project y Human Brain Project también están involucrados en la creación de un modelo funcional del cerebro de rata (con un ojo puesto en el cerebro humano). El Proyecto Cerebro de China tampoco se detiene.



En realidad, ahora que comprende la complejidad de estos prototipos biológicos, puede pasar a un enfoque de ingeniería y comenzar gradualmente a discutir la aplicación de los principios en la informática moderna. Pero más sobre eso la próxima vez. O, con mucho más detalle, esta parte y la siguiente, en el libro de Sergei Markov "La caza de la oveja eléctrica: Un gran libro de inteligencia artificial", que está siendo preparado para su publicación por la editorial "Alpina Non-Fiction". Aún no puedes comprar el libro, pero ya puedes leer publicaciones sobre los materiales. Bueno, en generaloulenspiegel especialista muy chulo.



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